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組合用藥有了新希望研究多樣性十數年未變

2021-08-19 13:26:57 來源：中國科學報

胰腺癌是美國第三大致命癌癥，每年約有6萬美國人罹患此病。確診后，只有不到10%的患者能存活5年，甚至侵襲性最強類型的患者5年生存率僅為1%。其中，胰腺導管腺癌是胰腺癌中最常見的類型，也是各類實體瘤中最為兇險的癌癥之一，有“癌癥之王”之稱。

長期以來，研究人員一直在尋找減緩或阻止胰腺癌生長和擴散的方法，但化療、免疫療法等均效果有限。目前轉移性胰腺癌的標準治療為化療組合，但客觀緩解率只有23%。不過，8月以來陸續刊登的幾篇論文，或許有望突破胰腺癌治療困局。

組合用藥有了新希望

胰腺導管腺癌因其腫瘤異質性、高度的結締組織成形性和免疫抑制性腫瘤微環境，對目前的治療具有極強的耐藥性。

實際上，人體的免疫系統含有T細胞，它們可以識別并摧毀表達癌蛋白的細胞，但大多數腫瘤會產生一種高度免疫抑制的環境，使這些T細胞失效，從而幫助腫瘤存活。

免疫檢查點療法的工作原理就是去除這些“剎車”，使T細胞恢復活力。有一類免疫治療藥物已經在治療多種癌癥方面取得了成功，它針對的是PD-L1（一種關閉T細胞的癌癥相關蛋白）和PD-1（一種PD-L1結合的T細胞蛋白）之間的相互作用。但免疫檢查點療法在胰腺癌治療領域遭遇了失敗。

一些研究人員假設，失敗原因可能是胰腺腫瘤不表達那么多的癌蛋白，即新抗原。這將減少T細胞的攻擊目標，因此即使T細胞受到檢查點抑制劑的刺激，它們也無法識別和摧毀腫瘤細胞。

美國哈佛醫學院教授盧坤平、周小珍等人將重點放在了脯氨酸異構酶Pin1上。Pin1通過影響其他蛋白的結構和磷酸化，調節很多與細胞周期有關的重要蛋白，其信號傳導的失調對多種癌癥以及阿爾茨海默病的發展產生影響。

研究人員發現，Pin1在胰腺導管腺癌患者的癌細胞和癌癥相關成纖維細胞中都有過量表達，并且Pin1高表達與患者的不良生存率相關。在多種胰腺癌模型小鼠中，研究人員使用臨床上已開發的Pin1抑制劑，與免疫療法PD-1抑制劑、化療藥物吉西他濱協同作用，結果顯示可以消除或持續緩解小鼠體內的腫瘤。8月12日，相關論文刊登于《細胞》。

研究人員表示，在引入兩種致癌基因Kras和p53突變的胰腺癌小鼠模型中，如果僅用吉西他濱和PD-1抑制劑治療，大部分小鼠在3個月內死亡。然而，加入Pin1抑制劑后顯著提高了生存率，70%的小鼠在治療后至少存活6個月，并且體內的腫瘤消失了。

原因可能是，靶向Pin1可以同時阻斷多條癌癥信號通路，并且通過作用于癌癥相關成纖維細胞，解除腫瘤微環境的免疫抑制性。此外，靶向Pin1還可以誘導癌細胞多表達PD-1配體PD-L1，以及細胞攝取吉西他濱的轉運蛋白ENT1，讓癌細胞更容易被消滅。

另一種針對胰腺癌耐藥性的組合用藥方案也取得了不錯的結果。

在麻省理工學院獲悉，在小鼠胰腺癌模型研究中，該機構研究人員發現，大多數胰腺癌細胞表達一種叫做CD155的蛋白質，它激活T細胞上一種叫做TIGIT的受體。當TIGIT被激活時，T細胞進入一種被稱為“T細胞衰竭”的狀態，在這種狀態下，它們無法攻擊胰腺腫瘤細胞。研究人員觀察到大約60%的患者存在TIGIT表達和T細胞衰竭，而且腫瘤細胞中CD155的水平很高。

研究人員測試了多種抑制PD-1、TIGIT實驗藥物，以及CD40激動劑抗體的藥物組合。CD40激動劑抗體是一種能激活T細胞并將它們驅入腫瘤的藥物。在小鼠實驗顯示，PD-1抑制劑本身幾乎沒有效果，但CD40激動劑抗體與PD-1抑制劑或TIGIT抑制劑結合，就能夠阻止一些動物的腫瘤生長，但沒有實質性地縮小腫瘤。

然而，當他們將CD40激動劑抗體、PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑結合時，大約有一半的胰腺癌縮小了，在25%的老鼠中，腫瘤完全消失了。此外，停止治療后，腫瘤沒有再生長。8月5日，相關論文刊登于《癌細胞》。

“胰腺癌在臨床上是一種毀滅性的疾病。”該論文通訊作者、麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所的William Freed-Pastor說，“如果這種方法能在患者身上產生持久的反應，它將對至少一部分患者的生活產生重大影響。”

另辟蹊徑從鐵下手

胰腺癌的成功部分在于其能巧妙地重新連接正常細胞生存機制，以保持自身營養供應，并保持擴張。

密歇根大學羅格爾癌癥中心研究團隊領導的一項新研究展示了如何抑制一種叫做GOT1的關鍵酶，可以在此類癌細胞中打開一個開關——使它們從利用營養物質促進生長轉向保存營養物質以維持能量水平。

8月11日，發表在《自然—通訊》上的一項細胞培養研究結果顯示，在這種狀態下，癌細胞會釋放鐵儲備，并且容易受到一種程序化的、依賴鐵的細胞死亡形式——鐵死亡的影響。

鐵死亡是一種鐵依賴性的，區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機制之一是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發生脂質過氧化，從而誘導細胞死亡。

“如果胰腺癌的‘霸權’來自于不同于其他癌癥的營養代謝方式，我們的目標是靶向代謝的各個方面，以獲得治療效益。”論文通訊作者Costas Lyssiotis說。

GOT1通路能幫助癌細胞維持能量平衡。研究人員發現GOT1能抑制線粒體代謝和促進分解代謝，在敲低了GOT1水平后，細胞易于出現鐵死亡。研究人員表示，這主要通過自噬通過自噬增強了不穩定鐵的可用性。

“當我們抑制這種酶時，它不會殺死細胞，但它會使細胞處于一種緊張的狀態，所以它必須使用這些營養來維持現狀，而不是生長。”Lyssiotis說。

研究多樣性十數年未變

雖然捷報頻傳，但美國胰腺癌臨床研究存在的問題也不容小覷。